Avaliação dos efeitos dentro e fora do alvo do sistema de entrega de siRNA EGFR automontado


Avaliação dos efeitos dentro e fora do alvo do sistema de entrega de siRNA EGFR automontado

Avaliação da eficácia silenciadora do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) pequeno RNA interferente (siRNA) encapsulando pequenas vesículas extracelulares (sEVs) in vitro. Crédito: Medicina Clínica e Translacional (2024). DOI: 10.1002/ctm2.1579

Num estudo publicado no Medicina Clínica e Translacionalum grupo de pesquisa da Universidade de Nanjing avaliou os efeitos dentro e fora do alvo do sistema de entrega de siRNA automontado.

A terapia de interferência de RNA (RNAi) envolve a entrega de pequeno RNA interferente (siRNA) às células-alvo para provocar efeitos terapêuticos. Embora o siRNA exiba ligação específica ao gene alvo para efeitos no alvo, ele também pode interagir com genes não-alvo, resultando em efeitos fora do alvo. Assim, um dos principais desafios na terapia de RNAi reside em alcançar um equilíbrio entre os efeitos no alvo e fora do alvo para aumentar o impacto desejado no alvo, minimizando ao mesmo tempo o risco fora do alvo associado.

O grupo de pesquisa da Universidade de Nanjing, de Chen-Yu Zhang e Xi Chen, desenvolveu uma abordagem única de entrega de siRNA, reprogramando o fígado hospedeiro para sintetizar siRNAs auto-montados encapsulados em pequenas vesículas extracelulares (sEVs) para entrega em tecidos específicos para tratar várias doenças.

Neste estudo, os autores investigaram ainda os efeitos dentro e fora do alvo do sistema de entrega de siRNA automontado, abordando os desafios da entrega de siRNA in vivo e destacando seu potencial terapêutico e biossegurança. Eles enfatizaram a potência superior dos siRNAs automontados no silenciamento de alvos específicos em comparação com os siRNAs sintéticos.

A análise transcriptômica confirmou ainda efeitos mínimos fora do alvo em tecidos normais e efeitos anti-EGFR significativos em células tumorais in vivo. No geral, o estudo fornece insights promissores sobre a eficácia terapêutica e os efeitos colaterais do sistema de entrega de siRNA automontado in vivo.

Significado das descobertas

Este estudo revelou a eficácia impressionante do siRNA encapsulado em sEV auto-montado, que exibiu interferência potente na proteína EGFR com apenas 1/2.000.000 da quantidade de transfecção sintética. Esta revelação indica que os siRNAs encapsulados em sEV processados ​​endogenamente funcionam perfeitamente dentro das células receptoras em níveis fisiológicos, enquanto o acúmulo de níveis suprafisiológicos de siRNAs sintéticos em células normais pode causar citotoxicidade.

Portanto, a estratégia de entrega de siRNA auto-montada in vivo não é apenas eficaz em uma concentração de siRNA bastante baixa em células tumorais, mas também exibe melhor biossegurança para células somáticas do que os siRNAs sintéticos.

A atividade fora do alvo dos siRNAs pode levar a fenótipos imprevistos e comprometer as vantagens terapêuticas dos siRNAs. Este estudo avaliou meticulosamente os riscos fora do alvo de siRNAs de EGFR automontados in vivo através de sequenciamento transcriptômico.

Não foi observado enriquecimento estatisticamente significativo para correspondências perfeitas entre a região de semente de siRNA de EGFR e 3′-UTRs de transcritos regulados negativamente em tecidos normais. No tecido tumoral, a análise de enriquecimento de ontologia genética (GO) revelou que a maioria dos principais termos GO estavam intimamente associados à sinalização de EGFR. Os dados indicam que os efeitos fora do alvo nos tecidos normais são mínimos em comparação com os efeitos no alvo observados nas células tumorais.

Em relação aos riscos potenciais associados à saturação da maquinaria de miRNA endógeno por siRNAs exógenos, a análise dos genes alvo do miR-122 após o tratamento com siRNA auto-montado in vivo revelou apenas 13 mudanças significativas entre 1.566 alvos potenciais.

A maioria dos alvos do miR-122 exibiram padrões de expressão semelhantes em comparação com o grupo não tratado. Estes dados indicam que os siRNAs de EGFR auto-montados in vivo estão presentes em níveis fisiológicos apropriados e têm pouca chance de causar hepatotoxicidade através de perturbações nas vias intrínsecas do miRNA.

No geral, este estudo significa uma nova direção para a terapia de RNAi, com implicações significativas para a adoção clínica do sistema de entrega de siRNA de automontagem in vivo.

Em contraste com a terapia genética convencional, este método demonstra alta especificidade com riscos mínimos fora do alvo e sem efeitos colaterais tóxicos. Além disso, o estudo oferece novos insights para avaliar os efeitos colaterais estabelecidos e não estabelecidos no desenvolvimento da terapia in vivo com siRNA para diversos genes.

Mais Informações:
Hongyuan Guo et al, Avaliação dos efeitos dentro e fora do alvo do receptor do fator de crescimento epidérmico automontado, pequeno sistema de entrega de RNA interferente, Medicina Clínica e Translacional (2024). DOI: 10.1002/ctm2.1579

Fornecido pela Escola de Ciências da Vida da Universidade de Nanjing

Citação: Avaliação dos efeitos dentro e fora do alvo do sistema de entrega de siRNA EGFR automontado (2024, 7 de fevereiro) recuperado em 7 de fevereiro de 2024 em https://phys.org/news/2024-02-effects-egfr-sirna-delivery .html

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