Os lipopeptídeos fluorosos atuam como antibióticos altamente eficazes para patógenos multirresistentes

As infecções bacterianas multirresistentes que não podem ser tratadas por nenhum antibiótico conhecido representam uma séria ameaça global. Publicação na revista Angewandte Chemie Edição Internacional, uma equipa de investigação chinesa introduziu agora um método para o desenvolvimento de novos antibióticos para combater agentes patogénicos resistentes. Os medicamentos são baseados em blocos de construção de proteínas com cadeias lipídicas fluoradas.

Os antibióticos são frequentemente prescritos com muita facilidade. Em muitos países são distribuídos sem receita médica e administrados na agricultura industrial: profilaticamente para prevenir infecções e melhorar o desempenho. Como resultado, a resistência está a aumentar – cada vez mais também contra antibióticos de reserva. O desenvolvimento de alternativas inovadoras é essencial.

É possível aprender algumas lições com os próprios micróbios. As lipoproteínas, pequenas moléculas de proteína com cadeias de ácidos graxos, são amplamente utilizadas pelas bactérias em suas batalhas contra os concorrentes microbianos. Várias lipoproteínas já foram aprovadas para uso como medicamentos.

Os fatores comuns entre as lipoproteínas ativas incluem carga positiva e estrutura anfifílica, ou seja, possuem segmentos que repelem gordura e outros que repelem água. Isso permite que eles se liguem às membranas bacterianas e perfurem-nas para o interior.

A equipe liderada por Yiyun Cheng, da East China Normal University, em Xangai, pretende amplificar esse efeito substituindo átomos de hidrogênio na cadeia lipídica por átomos de flúor. Estes tornam a cadeia lipídica simultaneamente repelente à água (hidrofóbica) e repelente à gordura (lipofóbica). A sua energia superficial particularmente baixa fortalece a sua ligação às membranas celulares, enquanto a sua lipofobicidade perturba a coesão da membrana.

A equipe sintetizou um espectro (biblioteca de substâncias) de lipopeptídeos fluorados a partir de hidrocarbonetos fluorados e cadeias peptídicas. Para ligar as duas peças, eles usaram o aminoácido cisteína, que as une através de uma ponte dissulfeto.

Os pesquisadores examinaram as moléculas testando sua atividade contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), uma cepa de bactéria altamente perigosa e difundida que é resistente a quase todos os antibióticos. O composto mais eficaz que encontraram foi o “R6F”, um lipopeptídeo fluoroso composto por seis unidades de arginina e uma cadeia lipídica composta por oito átomos de carbono e 13 átomos de flúor. Para aumentar a biocompatibilidade, o R6F foi encerrado em nanopartículas de fosfolipídios.

Em modelos de camundongos, as nanopartículas R6F demonstraram ser muito eficazes contra sepse e infecções crônicas de feridas por MRSA. Não foram observados efeitos colaterais tóxicos.

As nanopartículas parecem atacar as bactérias de diversas maneiras: inibem a síntese de importantes componentes da parede celular, promovendo o colapso das paredes; também perfuram a membrana celular e a desestabilizam; perturbar a cadeia respiratória e o metabolismo; e aumentar o estresse oxidativo ao mesmo tempo em que perturba o sistema de defesa antioxidante das bactérias.

Em combinação, esses efeitos matam as bactérias – outras bactérias e também o MRSA. Nenhuma resistência parece se desenvolver.

Esses insights fornecem pontos de partida para o desenvolvimento de medicamentos peptídicos fluorados altamente eficientes para tratar bactérias multirresistentes.